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L'efficacia di candesartan cilexetil solo o in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide in moderata a grave ipertensione Graham A. MacGregor. J. Reuven Viskoper. Tarek F. T. Antonios. Feng J. He. per conto del Regno Unito e Israele Candesartan investigatori l'Unità di pressione sanguigna, Dipartimento di Medicina, St. Georges Hospital Medical School, Londra, Regno Unito, e Barzilai Medical Center (JRV), Facoltà di Scienze della Salute, Ben-Gurion University, Ashkelon, Israele. Corrispondenza a Prof Graham MacGregor, Unità di pressione sanguigna, Dipartimento di Medicina, St. Georges Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, Regno Unito. Abstract Abstract Questo studio multicentrico ha valutato l'efficacia di candesartan cilexetil, un dell'angiotensina II di tipo 1 antagonista del recettore, usato da solo o in combinazione con amlodipina o in associazione con amlodipina e idroclorotiazide nel trattamento dei pazienti con ipertensione essenziale moderata-grave. Dopo 2 settimane, in singolo cieco, con placebo run-in, i pazienti entrato in una di 12 settimane, in aperto, il periodo di titolazione. La dose di candesartan cilexetil è stato aumentato da 8 a 16 mg di amlodipina una volta al giorno (5 mg una volta al giorno), idroclorotiazide (25 mg una volta al giorno), e altri farmaci sono stati aggiunti anche in sequenza, se necessario. I pazienti poi entrato in una finale di 4 settimane, a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo periodo di sospensione di candesartan solo. Un totale di 216 pazienti sono stati reclutati. Dopo un periodo di 2 settimane di run-in compresse di placebo, significa seduto pressione sanguigna (BP) era 175/108 mmHg. Alla fine del periodo di 12 settimane di titolazione / manutenzione, significa seduta BP cade 141/88 mm Hg. In 67 pazienti che sono stati randomizzati a placebo ed era loro candesartan ritirati, c'è stato un aumento molto significativo in media sistolica / diastolica (13/6 mm Hg) rispetto a quei pazienti che hanno continuato con candesartan (ANCOVA, P 0,0001). In conclusione, candesartan cilexetil è un efficace farmaco antiipertensivo se usato da solo o in combinazione con amlodipina o amlodipina e idroclorotiazide nel trattamento dell'ipertensione essenziale moderata-grave. Il farmaco è stato ben tollerato durante il periodo dell'inchiesta. Introduzione Il trattamento dell'ipertensione severa è spesso difficile, e più agenti antipertensivi sono spesso necessari. 1 2 studi suggeriscono che la monoterapia antipertensiva generalmente controlla la pressione arteriosa (PA) in soli 50 a 60 di pazienti. 3 antagonisti dell'angiotensina II di tipo 1 recettori sono una relativamente nuova classe di farmaci antipertensivi. Nei pazienti con lieve a moderata ipertensione, gli antagonisti dell'angiotensina II sono stati indicati per abbassare BP nel modo più efficace gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. 4 Tuttavia, il loro ruolo e l'efficacia in ipertensione più grave non è stato correttamente valutato. Sebbene numerosi studi hanno mostrato risultati promettenti con antagonisti dell'angiotensina II in questa impostazione, 5 6 questi non erano studi controllati verso placebo, pertanto, è impossibile essere certi che il calo BP che si verifica è legata all'attività del farmaco stesso e non relative ad altri farmaci che sono stati successivamente aggiunte. Candesartan è un selettivo-lunga durata d'azione dell'angiotensina di tipo II 1 antagonisti dei recettori. Il farmaco viene somministrato per via orale come candesartan cilexetil, un profarmaco estere che è rapidamente e completamente convertito nella frazione attiva durante l'assorbimento gastrointestinale. 7 studi in doppio cieco controllati con placebo hanno dimostrato candesartan cilexetil di essere efficace e ben tollerato in pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata. 8 9 Il farmaco ha dimostrato additivi effetti antipertensivi in ​​combinazione con il diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. 10 Il presente studio multifase valutato l'efficacia di candesartan in pazienti con ipertensione essenziale moderata-grave che o non avevano ricevuto trattamento precedente o ha avuto un precedente trattamento che non è stato controllando la loro pressione sanguigna. Candesartan è stato inizialmente usato da solo poi, se necessario, amlodipina è stato aggiunto, seguito dall'aggiunta di un diuretico. Quando BP è stato controllato, il contributo di candesartan al controllo della pressione arteriosa è stata valutata mediante il ritiro in doppio cieco di candesartan. Metodi pazienti maschi e femmine con ben documentata da moderata a grave ipertensione essenziale (diastolica seduta BP DBP 100 mm Hg) che erano o non trattata o trattata in modo insoddisfacente sono stati inclusi in questo studio. Le femmine di età fertile e pazienti con ipertensione maligna, ipertensione secondaria, cardiaca significativa, epatica, renale o malattia cerebrovascolare, diabete mellito insulino-dipendente, o altre malattie gravi sono stati esclusi dallo studio. Il protocollo è stato approvato dai etica medica comitati locali in ogni centro. consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni paziente. Disegno dello studio Il presente studio è stato uno studio prospettico multicentrico condotto in 14 centri nel Regno Unito e 4 centri in Israele. Lo studio consisteva di 3 periodi (Figura 1). In primo luogo, i pazienti eleggibili entrati in un periodo di run-in con placebo singolo cieco fino a 2 settimane. I pazienti che soddisfano la definizione di ipertensione da moderata a grave durante e alla fine di questo periodo sono entrati un open-label, la risposta-dipendente, periodo di titolazione di un massimo di 12 settimane. Se il DBP ha raggiunto 110 millimetri Hg in qualsiasi momento durante il periodo di run-in, il ricercatore potrebbe iniziare il periodo di titolazione, a condizione che il paziente aveva ricevuto almeno 3 giorni di trattamento con placebo. Era obbligatorio per iniziare il trattamento attivo se il DBP ha superato 115 millimetri Hg. La dose di candesartan è stata titolata in base alle risposte individuali. C'erano 5 fasi di aggiustamento a 2 settimane intervalli (Figura 1), con l'obiettivo di controllare seduta DBP a 95 mm Hg o la cui DBP diventati successivamente instabile (100 mm Hg) durante il trattamento di mantenimento, era, a investigatori discrezione, sia ritirata dallo studio o dato farmaco antipertensivo aggiuntivo. In questo secondo caso, tutte le altre procedure dello studio erano ininterrotta e candesartan cilexetil è stato somministrato continuamente. Questi pazienti sono stati chiamati il ​​gruppo speciale (o S), ed i loro risultati sono presentati separatamente. Diagramma di flusso del disegno dello studio. Lo studio consisteva di 3 periodi: (1) a 2 settimane, in singolo cieco, con placebo run-in, (2) a 12 settimane di trattamento in aperto con un periodo di titolazione risposta-dipendente, e (3) 4 settimane, in doppio cieco, randomizzato, periodo di sospensione controllato con placebo. HCTZ indica idroclorotiazide. I pazienti sono stati inclusi nel periodo in doppio cieco ritiro solo se la loro DBP era stato ridotto a 95 mm Hg e non aveva superato 99 millimetri Hg durante il periodo di mantenimento. I pazienti che hanno completato il periodo di titolazione e la cui pressione diastolica è stata controllata a 95 mm Hg e non hanno superato 99 millimetri Hg durante il periodo di trattamento di mantenimento sono entrati a 4 settimane, randomizzato, in doppio cieco, periodo di sospensione controllato con placebo. S pazienti del gruppo sono entrati nel periodo di sospensione se il loro DBP era del 99 mm Hg alla fine del periodo di mantenimento. I pazienti sono stati randomizzati, con l'impiego di un codice generati dal computer, a ricevere la dose di mantenimento candesartan o placebo. amlodipina e idroclorotiazide concomitante sono continuate invariato. Il rispetto di farmaco in studio è stata controllata contando compresse restituiti. BP Misure I pazienti sono stati valutati a 2 visite cliniche settimanali durante lo studio. misurazioni della PA sono stati eseguiti dopo che i pazienti avevano almeno 10 minuti di riposo e subito prima della somministrazione del farmaco in studio il dispositivo oscillometrico semiautomatica convalidato OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) è stato utilizzato per le misurazioni. 11 Tutte le misure per un individuo sono state scattate durante lo studio dal braccio in cui è stato trovato al momento dello screening il più alto DBP seduta. Tre seduto e in piedi 2 misurazioni della PA sono stati ottenuti a intervalli di 2 minuti. La media aritmetica delle ultime 2 misure di soggiorno è stato utilizzato come valore di riferimento. frequenza del polso è stata misurata con i pazienti in posizione seduta che in piedi. Continuo 24 ore ambulatoriale monitoraggio BP (MAPA) è stata eseguita all'inizio e alla fine del periodo di sospensione in doppio cieco per l'uso del dispositivo AccuTracker II convalidata (Sun Tech strumenti medicali, North Carolina). 12 Laboratorio Prove campioni di sangue e delle urine sono stati ottenuti in determinati orari durante lo studio. Le variabili misurate erano elettroliti sierici, urea, creatinina, acido urico, glucosio, colesterolo totale, trigliceridi, e emocromo completo. Attività della renina plasmatica (PRA) e aldosterone sono stati misurati con metodo radioimmunologico. Tutte le esperienze negative che sono stati segnalati dai pazienti o osservato dai ricercatori sono stati registrati indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio. Analisi statistica dei dati del periodo di titolazione sono stati analizzati su base intent-to-treat. I dati del periodo di sospensione sono stati analizzati su base intent-to-treat e per protocollo base (che ha incluso il completamento di questo periodo dai pazienti senza grandi violazioni del protocollo). I dati di gruppo S sono stati presentati separatamente. Tutti i risultati sono dati come meanSEM. Il tasso di risposta globale alla fine del periodo di titolazione della dose è stata calcolata come la percentuale di pazienti con DBP95 mmHg. variazioni pressione sistolica (SBP) rispetto al basale DBP e sono stati anche presentati. Entrambe queste analisi sono stati stratificati secondo il trattamento presa alla fine di questo periodo. Durante il periodo in doppio cieco ritiro, dati continui sono stati analizzati con il test t spaiati o accoppiato 2 dalla coda, se del caso. Rettificato variazioni medie in DBP e SBP rispetto al basale (fine del periodo di titolazione) al punto (ultima valutazione disponibile) finiscono sono stati confrontati tra il candesartan cilexetil e placebo per 2 vie ANCOVA. Il trattamento, centro, e della linea di base BP sono state usate come covariate. ANCOVA è stato utilizzato anche per analizzare le differenze tra questi gruppi nel cambiamento in DBP ambulatoriale e SBP. Il test 2 è stato utilizzato per confrontare i dati categorici eventi demografici e negativi. regressione multipla è stata utilizzata per esaminare l'associazione delle variazioni di BP e PRA. Tutte le analisi statistica è stata effettuata utilizzando il pacchetto statistico Northwestern Università per le Scienze Sociali (SPSS Inc). Risultati Un totale di 216 pazienti sono entrati nel periodo di run-in. Trentuno sono stati ritirati alla fine di questo periodo, in molti casi perché la loro DBP era 100 mm Hg. Pertanto, 185 pazienti sono entrati nel periodo di titolazione, e 162 hanno completato esso. Ventisei pazienti sono stati ritirati durante o al termine di questo periodo a causa di eventi avversi (N7), mancanza di efficacia (n6, tutti nel gruppo S), ritiro del consenso (n6), morte (n1), e altri motivi (N3), o perché sono stati persi al follow-up (n3). I rimanenti 159 pazienti (di cui 28 erano pazienti del gruppo S) sono stati randomizzati a continuare il trattamento con candesartan cilexetil (N77) oppure a ricevere placebo (N82). Cinque pazienti sono stati successivamente ritirati durante questo periodo: 3 dal gruppo candesartan cilexetil (tutto a causa di eventi avversi) e 2 dal gruppo placebo (a causa della mancanza di efficacia o per altri motivi). Così, 154 pazienti (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) hanno completato lo studio. La tabella 1 mostra le caratteristiche di base di tutti i pazienti dello studio. Le caratteristiche demografiche dei pazienti sono rimasti simili in ogni fase dello studio e non hanno mostrato differenze soprattutto tra i gruppi di trattamento ritiro randomizzati. I 185 pazienti (130 maschi, 55 femmine) che hanno iniziato il periodo di titolazione avevano un'età media di 54,7 anni. La durata media di ipertensione è stata di 9,7 anni. Le caratteristiche di base di studio pazienti